天武天皇の皇太子であった草壁皇子の長女として生まれる。
母は阿閉皇女（のちの元明天皇）。
天皇の嫡孫女として重んじられたようで、
天武天皇11年（西暦682年）8月28日に、
日高皇女の病により、
罪人198人が恩赦された。
翌天武天皇12年（西暦683年）、3歳下の同母弟・珂瑠（のちの文武天皇）が誕生。
父・草壁皇子は即位に到らず持統天皇3年（689年）に薨去し、 祖母・持統天皇の即位の後、同母弟・珂瑠皇子が文武天皇元年（697年）に持統天皇から譲位されて天皇の位に即いた。 当時氷高皇女は18歳であり、 天皇の同母姉という立場が非婚に影響したものと思われる。
慶雲4年（707年）に文武天皇が崩御し、 その遺児である首皇子（のちの聖武天皇）がまだ幼かったため、 母の阿閉皇女が即位、元明天皇となった。 和銅3年（710年）、 平城京に遷都。 和銅7年（714年）1月20日、二品氷高内親王に食封一千戸が与えられる。 和銅8年/霊亀元年（715年）1月10日に一品に昇叙。
霊亀元年9月2日、 皇太子である甥の首皇子（聖武天皇）がまだ若いため、 母・元明天皇から譲位を受け即位。 『続日本紀』にある元明天皇譲位の際の詔には｢天の縦せる寛仁、沈静婉レンにして、華夏載せ佇り」とあり「慈悲深く落ち着いた人柄であり、あでやかで美しい」と記されている。 歴代天皇の中で唯一、母から娘への皇位継承が行われた。 この皇位継承は、父が草壁皇子であるため、 男系の血筋をひく女性皇族間での、皇位の男系継承である。
養老元年（717年）から藤原不比等らが中心となって「養老律令」の編纂を始める。
養老4年（720年）に、 日本書紀が完成した。 またこの年、藤原不比等が病に倒れ亡くなった。 翌年長屋王が右大臣に任命され、事実上政務を任される。 長屋王は元正天皇のいとこにあたり、 また妹・吉備内親王の夫であった。 不比等の長男・武智麻呂は中納言、 次男・房前は、未だ参議（その後内臣になる）であった。
養老7年（723年）、田地の不足を解消するために三世一身法が制定された。 これにより律令制は崩れ始めていく。
養老8年/神亀元年（724年）2月4日、皇太子（聖武天皇）に譲位し、 太上天皇となる。 譲位の詔では新帝を「我子」と呼んで譲位後も後見人としての立場で聖武天皇を補佐した。
天平15年（743年）、 聖武天皇が病気がちで職務がとれなくなると、 上皇は改めて「我子」と呼んで天皇を擁護する詔を出し、 翌年には病気の天皇の名代として難波京遷都の勅を発している。 晩年期の上皇は、 病気がちで政務が行えずに仏教信仰に傾きがちであった聖武天皇に代わって、 橘諸兄・藤原仲麻呂らと政務を遂行していたと見られている。
陵（みささぎ）は、 宮内庁により奈良県奈良市奈良阪町にある奈保山西陵（なほやまのにしのみささぎ）に治定されている。 宮内庁上の形式は山形。
また皇居では、 宮中三殿のひとつ皇霊殿において他の歴代天皇・皇族とともに天皇の霊が祀られている。