延暦4年（785年）11月25日、叔父の早良親王に代わり立太子する。
しかし病弱だった上に父との関係も微妙であり、
『日本後紀』によれば、
延暦12年（西暦793年）に春宮坊帯刀舎人が殺害された事件の背景に皇太子がいたと噂されたことや、
延暦24年（西暦805年）に一時重態であった天皇が一時的に回復したために皇太子に対して参内を命じたのにもかかわらず参内せず、
藤原緒嗣に催促されて漸く参内したことなどが記されている。
また皇太子時代より妃の母で夫のある藤原薬子を寵愛して醜聞を招き、
父より薬子の追放を命じられた上に薬子の夫の藤原縄主を春宮大夫につけられている。
こうした経緯が即位後の平城天皇による桓武天皇の政策の見直しへと反映されたといわれている。
延暦25年（西暦806年）3月17日に父帝が崩御すると同日践祚。
改元して大同元年5月18日即位。
これ以降即位に先立って践祚を行ないその後に即位式を行うことが制度化したと考えられている。
薬子を尚侍として手元に戻す一方、
薬子の夫である藤原縄主を従三位に昇進させ大宰帥として九州に赴任させた。
即位当初は政治に意欲的に取り組み、
官司の統廃合や年中行事の停止、中・下級官人の待遇改善など政治・経済の立て直しを行い、
民力休養に努めた。
一方で、
薬子とその兄の藤原仲成が宮中で台頭し、
『続日本紀』から削除した藤原種継の暗殺事件の記述を復活させた。
これは兄妹が種継の子であったこともあるが、
早良親王廃太子と平城天皇自身の皇位継承の正当性を示す目的があったとも考えられている（しかしこの件は後に嵯峨天皇によって再度削除されることになる）。
大同4年（西暦809年）4月1日、病気のため在位僅か3年で皇太弟の神野親王（嵯峨天皇）に譲位して上皇となり、
嵯峨天皇は平城天皇の子の高岳親王を皇太子に立てた。
同年12月、平城上皇は旧都である平城京に移り住んだ。
譲位にも反対していた仲成・薬子兄妹の強い要請を容れ、
大同5年（西暦810年）9月6日、
平安京より遷都すべからずとの桓武天皇の勅を破って平安京にいる貴族たちに平城京への遷都の詔を出し政権の掌握を図った。
しかし嵯峨天皇側に機先を制され、
10日には嵯峨天皇が薬子の官位を剥奪。
平城上皇側はこれに応じて翌11日に挙兵し、
薬子と共に東国に入ろうとしたが、
坂上田村麻呂らに遮られて断念、
翌日平城京に戻った。
平城上皇は直ちに剃髮して仏門に入り、
薬子は服毒自殺した。
高岳親王は皇太子を廃され、大伴親王（後の淳和天皇）が立てられた。
これを薬子の変と呼ぶ。
その後も平城上皇は平城京に滞在していたが、
「太上天皇」の称号はそのままとされ、
嵯峨天皇の朝覲行幸も受けている。
また大宰権帥に遷された阿保親王、
廃太子高岳親王の2人の皇子にも四品親王の身位を許されるなど、
相応の待遇は保障されていたようである。
これは後に嵯峨天皇が譲位しようとした時に、
藤原冬嗣が譲位後の天皇に平城上皇と同じ待遇を与えれば、
費用が嵩んで財政が危機に瀕するとして譲位に反対する意見を述べていることからでも裏付けられる。
陵（みささぎ）は、
宮内庁により奈良県奈良市佐紀町にある楊梅陵（やまもものみささぎ）に治定されている。
宮内庁上の形式は円丘。遺跡名は「市庭古墳」。
この陵は平城京大極殿跡のすぐ北に位置する。
かつては全国最大の円墳と考えられてきたが、
昭和37年から38年（西暦1962年 - 西暦1963年）にかけての発掘調査により前方部が平城京築造の際取り壊された前方後円墳だったことが判明したため、
この古墳を平城天皇の墓とするのは無理があると考えられるようになったされる。
また皇居では、 宮中三殿のひとつ皇霊殿において他の歴代天皇・皇族とともに天皇の霊が祀られている。