天智天皇の皇子の大友皇子（弘文天皇）の正妃となり、 天智天皇8年（669年）頃に葛野王を産んだ。 しかし、天武天皇元年（672年）に起こった壬申の乱では、 父と夫が戦うという事態になってしまった。 『扶桑略記』『水鏡』『宇治拾遺物語』によれば、 この際に父である大海人皇子に情報を流したとされる。 しかし、『宇治拾遺物語』（巻15・1）の「鮒の包み焼きに密書を隠した」という逸話に代表されるスパイ説は、 鮒の包み焼きが近江の著名な名物であったことや、 話の最後に登場する高階氏が高市皇子の後裔であることなどから、 後世の人間による創作の可能性が極めて高い、とされている。
父の天武天皇のもとに身を寄せたと思われる（『万葉集』から高市の正妃となったとする説もある）が、 敗北した近江側の実質的な皇后として、 また天皇の皇女として、依然として大変複雑な、 辛い立場にあったことは疑いない。
彼女の動静はほとんど記録が残っていないが、 天武天皇4年（675年）の2月13日、 阿閇皇女とともに伊勢神宮に参詣したとある。 ここで十市皇女が阿閇皇女とともに伊勢を訪れた目的としては、 単に壬申の乱の戦勝を伊勢神宮に報告する目的であるという説、 日本書紀に天武天皇4年（675年）1月に薬や貴重な品が朝廷に献上された記録があることから、 それらを伊勢神宮に持参するために彼女らが派遣されたという説、 天武天皇が壬申の乱で大友皇子を破って即位し、 自分の子の草壁皇子を皇太子としたことから、 皇太子の交代をそれぞれの妃に伊勢神宮に報告させたという説などがある。 なお、『万葉集』巻1によれば、この際に吹?刀自（ふふきのとじ：侍女と思われる）が十市の歌を作ったとある。 また、前年の10月にも十市皇女が伊勢に赴いたという説もあるが、 ちょうどそのころ大来皇女が伊勢斎宮となり伊勢へ群行したと日本書紀に書かれていることから、 これに同行した可能性がある。
その後、天武天皇7年（678年）、 天皇が倉橋河の河上にたてた斎宮に出向こうとした当日である4月7日朝に急死。 日本書紀には「十市皇女、卒然に病発して、宮中に薨せぬ」と記されていた。 このため天皇の行幸は中止となり、斎宮での祭りもなくなった。 皇女は4月14日に大和の赤穂の地に葬られた。 この際父の天武天皇が声を出して泣いたという。 死亡時、十市皇女はまだ30歳前後であり、 この不審な急死に対しては、自殺説・暗殺説もある。
彼女の死を悼んで、 高市皇子が熱烈な挽歌を捧げている（『万葉集』卷2）。 このことから、夫の大友皇子との不仲説や、 高市皇子との恋人説、 夫婦説がある（一方で高市皇子の片思いという説もあり）。
日本書紀によれば、 十市皇女のなきがらは天武天皇7年（678年）4月14日に赤穂に葬られたとあるが、 赤穂という地名が奈良県内のどこにあたるかという解釈には諸説あり、 いまだ定説は明らかになっていない。